Depuis 2013, CYBERNANO  a collaboré avec différents partenaires de recherche tels que l'INSERM et le CEA pour accélérer le développement en toute sécurité de  Transporteurs lipidiques nanostructurés pour la livraison d'ARNsi. CYBERNANO a apporté son expérience et ses compétences en Quality-by-Design.

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Dans cette étude, une méthode empirique basée sur la modélisation est proposée et mise en œuvre pour identifier les attributs de qualité critiques et accélérer l'optimisation de la formulation d'un support lipidique nanostructuré.

 

Conception d'expériences. Un design de mélange avec cinq facteurs, chacun associé à la formulation des nanoparticules, a été utilisé : la concentration en lipides cationiques (X1), la concentration en lipides fusogènes (X2), la concentration en surfactant PEG (X3), la concentration en lécithine (X4) et le diamètre hydrodynamique (X5). . Les quatre premiers facteurs sont dépendants les uns des autres et obéissent à une équation de contrainte sur la composition des nanoparticules. Les propriétés des nanoparticules considérées étaient la polydispersité (Y1), la stabilité (Y2) et les efficacités de transfection sur les lignées cellulaires Hela (Y3) et PC3 (Y4).

 

Méthodologie rationnelle de conception de nanoparticules. La méthodologie de modélisation empirique a été divisée en trois étapes consécutives. Dans la première partie, nous montrons que seul le diamètre hydrodynamique de la nanoparticule a une influence significative sur la réponse de polydispersité et nous en déduisons son espace de conception. Dans un deuxième temps, un modèle empirique de la stabilité des nanoparticules est obtenu, ce qui nous permet d'identifier deux principaux contributeurs : la taille des nanoparticules et la concentration en tensioactif PEG. Une région de stabilité dans l'espace (X3, X5) est dérivée de ce modèle. Dans la dernière partie de cette étude, deux modèles de surface de réponse sont calculés à partir des données expérimentales et sont utilisés pour déterminer les valeurs optimales de trois facteurs de formulation du support lipidique nanostructuré.

 

Résultats. Deux formulations différentes ont été synthétisées et leurs propriétés in vitro ont corroboré les valeurs prédites fournies par les modèles précédents. Cette étude confirme qu'une ingénierie rationnelle et rigoureuse des nanoparticules est possible, grâce à la conception statistique des expériences et aux techniques de modélisation empirique. De telles approches peuvent réduire considérablement la durée de développement préclinique des nanotechnologies dans les applications médicales.

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Les références:

[1] J. Bruniaux, E. Sulpice, F. Mittler, M. Menneteau, T. Bastogne, I. Texier, X. Gidrol et F. Navarro, « Novel nanostructured lipid carriers dédiés à la délivrance d'acides nucléiques à des fins d'ARNi, ” dans 41st Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society, (Chicago, Illinois, États-Unis), juillet 2014.

[2] T. Bastogne, J. Bruniaux, F. De Crécy et F. Navarro, « Identification empirique basée sur un modèle des attributs de qualité critiques dans la conception préclinique de transporteurs lipidiques nanostructurés », dans 7e Sommet européen pour la nanomédecine clinique et ciblée Médecine, CLINAM 7, (Bâle, Suisse), Fondation européenne pour la nanomédecine clinique, juin 2014.

[3] J. Bruniaux, E. Sulpice, F. Mittler, M. Menneteau, T. Bastogne, I. Texier, X. Gidrol et F. Navarro, « Novel nanostructured lipid carriers dédiés à la délivrance d'acides nucléiques à des fins d'ARNi, » dans Nanotech Advanced Materials and Applications, Nanotech 2014, (Washington DC, États-Unis), juin 2014.